ⓘ Tadalafil. Il Tadalafil, è un farmaco usato per trattare la disfunzione erettile, liperplasia prostatica benigna e lipertensione polmonare arteriosa. Viene assu ..

                                     

ⓘ Tadalafil

Il Tadalafil, è un farmaco usato per trattare la disfunzione erettile, liperplasia prostatica benigna e lipertensione polmonare arteriosa. Viene assunto per via orale e raggiunge leffetto in circa mezzora.

La prima autorizzazione di immissione al commercio risale al 2002 in Unione Europea e nel 2003 negli Stati Uniti.

Farmacologicamente è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 PDE-5: riuscendo a rilassare la muscolatura liscia, provoca una dilatazione dei vasi sanguigni; questo comporta un maggiore afflusso di sangue nei corpi cavernosi del pene provocandone lerezione o una diminuzione della resistenza pressoria allinterno dei vasi polmonari.

I più comuni effetti indesiderati includono mal di testa, dolore muscolare, reazioni cutanee e nausea; va usato con attenzione nei pazienti con problemi cardiaci. Più raramente possono verificarsi problematiche legate ad una erezione prolungata che possono provocare danni al pene, alla vista o alludito. Il tadalafil non è raccomandato nelle persone che assumono vasodilatatori a base di monossido di azoto come la nitroglicerina in quanto potrebbe verificarsi un brusco abbassamento della pressione sanguigna.

Il tadalafil nel tempo è stato oggetto di fenomeni di disease mongering, come anche i suoi simili, dal momento che spesso è usato fuori dai precisi e rigidi criteri medici di trattamento della disfunzione erettile per uso ricreazionale, come ormai una rilevante letteratura scientifica sugli inibitori della PDE-5 documenta.

                                     

1. Indicazioni

Disfunzione erettile

Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 PDE5 guanosin monofosfato ciclico cGMP specifico. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, provocando un’erezione.

Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale.

Iperplasia prostatica benigna

La molecola si è rivelata efficace nel trattamento e nella prevenzione dei sintomi delliperplasia prostatica come lincontinenza urinaria.

Ipertensione polmonare arteriosa

Il farmaco presenta un effetto a livello arterioso polmonare causando vasodilatazione, così da abbassare la resistenza pressoria.

                                     

2. Farmacodinamica e farmacocinetica

Disturbi uditivi

Nellottobre del 2007 venne identificato unulteriore effetto indesiderato non rilevato negli studi pre-autorizzazione: la rara possibilità di perdita improvvisa delludito.

                                     

2.1. Farmacodinamica e farmacocinetica Meccanismo dazione

Lerezione durante la stimolazione sessuale è causata da un aumento del flusso sanguigno allinterno dei corpi cavernosi del pene. Questo meccanismo è mediato dal rilascio di ossido nitrico NO dai terminali nervosi delle cellule endoteliali, il quale stimola la sintesi di GMP ciclico nelle cellule muscolari lisce che, a sua volta, provoca il loro rilassamento e quindi un aumento del flusso sanguigno.

Gli inibitori della fosfodiesterasi di Tipo 5 PDE5, ossia tadalafil ma anche sildenafil e verdenafil, potenziano il processo andando ad aumentare la quantità di GMP ciclico presente nei tessuti.

Tuttavia senza una stimolazione sessuale, tali farmaci sono del tutto inefficaci.

                                     

2.2. Farmacodinamica e farmacocinetica Metabolismo

La metabolizzazione del tadalafil avviene quasi esclusivamente a carico del Citocromo P-450, di conseguenza luso concomitante di inibitori della sua isoforma CYP3A4 può aumentarne notevolmente la concentrazione allinterno dellorganismo.

                                     

2.3. Farmacodinamica e farmacocinetica Confronto con gli altri inibitori della PDE5

Tadalafil, sildenafil e vardenafil agiscono inibendo non solo la PDE5 ma anche la PDE6, 1 e 11 sebbene in misura differente.

Il sildenafil e il vardenafil agiscono sul PDE6, un enzima presente negli occhi in misura maggiore rispetto al taladalfil: alcuni utilizzatori di sildenafil hanno presentato una maggiore sensibilità alla luce a causa dellinibizione di tale enzima; anche la PDE1 è inibita maggiormente da sildenafil e verdenafil: presente nel cervello, cuore e muscolatura liscia, si ipotizza che una sua inibizione possa condurre a vasodilatazione, rossore e tachicardia.

Il tadalafil riesce ad inibire maggiormente la PDE11, la quale è espressa nella muscolatura scheletrica, nella prostata, nel fegato, nei reni; Gli effetti dellinibizione di tale enzima però non sono attualmente conosciuti.

                                     

2.4. Farmacodinamica e farmacocinetica Effetti indesiderati

I più comuni effetti indesiderati che possono insorgere in seguito alluso di tadalafil comprendono mal di testa, dolore o disordini gastrointestinali, dolori muscolari come mal di schiena, vampate o rinorrea. Tali effetti solitamente permangono finché la molecola non viene metabolizzata ed eliminata, quindi per un periodo di circa 36-48 ore.



                                     

2.5. Farmacodinamica e farmacocinetica Disturbi visivi

Nel maggio del 2005 quindi quando il tadalafil era già stato autorizzato al commercio la FDA rilevò che luso di inibitori della fosfodiesterasi di Tipo 5 era associato raramente ad un danneggiamento della vista collegato alla NAION Neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica. Sebbene non sia stata dimostrata una relazione diretta causa-effetto dalluso del tadalafil, i medici vennero informati di tale scoperta e lavvertenza riportata sui fogli illustrativi del medicinale.

                                     

2.6. Farmacodinamica e farmacocinetica Disturbi uditivi

Nellottobre del 2007 venne identificato unulteriore effetto indesiderato non rilevato negli studi pre-autorizzazione: la rara possibilità di perdita improvvisa delludito.

                                     

3. Chimica

Da un punto di vista chimico il tadalafil è considerato una 2.5-dichetopiperazina e una 1.2.3.4-tetraidro-β-carbolina;

Può essere sintetizzato partendo dallestere metilico del D-triptofano e piperonale attraverso una rezione di Pictet–Spengler a cui segue una condensazione con cloruro cloroacetico e metilamina per chiudere lanello dichetopiperazinico: